Oltre la glicemia: agonisti GLP-1 e inibitori SGLT2

Negli ultimi decenni la ricerca ha spesso sottolineato che il diabete mellito tipo 2 (DMT2) rappresenta molto più di un disturbo nei valori della glicemia. Nella maggioranza dei pazienti si rilevano comorbilità e fattori di rischio intrecciati in meccanismi di causa/effetto che sembrano scambiarsi agevolmente di ruolo: sovrappeso e obesità, ipertensione arteriosa, dislipidemia, stato infiammatorio. La sovrapposizione di più elementi fisiopatologici produce un pesante carico di complicanze di tipo micro- e macrovascolare, come neuropatia e retinopatia, cardiopatia ischemica e ictus cerebrale.

La storia naturale del diabete è ancora da scrivere nei dettagli. Si può facilmente verificare come la sola riduzione dei valori glicemici non sia sempre sufficiente a migliorare gli esiti a lungo termine di questa malattia, in particolare quelli di natura macroangiopatica. Incidenza e mortalità delle principali complicanze cardiovascolari possono infatti non essere influenzate in modo soddisfacente anche quando si ottenga con la terapia un significativo controllo della della glicemia. In questo senso è anche rimarchevole il fatto che nel 70-80% dei soggetti con diabete tipo 2 il decesso si verifichi per una patologia cardiovascolare.

Il legame tra diabete tipo 2 e obesità è uno dei fattori da tenere in massima considerazione: nell'85-90% dei soggetti con DT2 si riscontra un peso corporeo eccessivo; reciprocamente, l'obesità è uno dei principali fattori di rischio per lo sviluppo di questo tipo di diabete. La perdita di peso, sebbene non facile da ottenere, può migliorare i sintomi del diabete e persino alterare la storia naturale della malattia.

È necessario un approccio terapeutico innovativo che privilegi farmaci e altre misure generali in grado di agire di concerto sull'intero spettro dei fattori implicati nello sviluppo di complicanze del diabete.

Non solo glicemia: proteggere cuore e vasi con farmaci innovativi

L’approccio multifattoriale necessita dell'azione integrata dei team di cura: dal medico di base allo specialista, dall’infermiere o altro caregiver, ma risalendo indietro fino al ricercatore che studia le proprietà di un nuovo farmaco e il suo rapporto con fattori come obesità, ipertensione arteriosa, displipidemia. La scienza farmacologica si sta muovendo su questa strada, rendendo disponibili nuovi agenti che hanno dimostrato di poter ridurre i valori di glicemia agendo contemporaneamente in senso favorevole in area metabolica e sugli apparati cardiovascolare e renale.

Abbiamo già rimarcato come il solo controllo dei valori glicemici non risulti di per sé una terapia ottimale nella gestione del diabete. Questa "disconnessione" tra la riduzione della glicemia e la prognosi cardiovascolare è stata rilevata in diversi e importanti studi. Nel trial ACCORD si è arrivati al quadro paradossale di un aumento della mortalità CV nonostante i comprovati effetti sulla riduzione glicemica. E nel trial STENO-2 un approccio multifattoriale intensivo, basato sull'unione di agenti anti-ipertensivi, aspirina, ipolipidemizzanti e farmaci ipoglicemizzanti ha dimostrato effetti benefici in termini di una riduzione degli eventi cardiovascolari e della mortalità da cause cardiovascolari, in confronto a una terapia convenzionale.

Per ciò che riguarda il problema del peso corporeo, diverse classi tra i farmaci maggiormente usati e in grado di controllare i valori glicemici hanno purtroppo mostrato frequentemente, negli anni precedenti, effetti sfavorevoli. L'insulina e le sulfoniluree inducono aumento di peso, e anche i glitazoni risultano associati con incremento del peso corporeo, principalmente per edema, con un rischio aumentato di scompenso cardiaco.

La necessità di trattare in modo specifico i singoli problemi con impatto cardiovascolare appare quindi inderogabile. Ci vengono opportunamente in aiuto particolari proprietà di farmaci entrati solo negli ultimi anni nei prontuari ufficiali. Ricerche recenti indicano particolari benefici con l’uso di agonisti del recettore del GLP-1 (GLP-1 RA), definiti più sinteticamente come incretino-mimetici, e di inibitori di SGLT2 o gliflozine, in pazienti con DT2 e rischio cardiometabolico. Questi nuovi farmaci sono associati con miglioramento nei parametri di rischio cardiovascolare, incluse perdita di peso e riduzione della pressione arteriosa, e in quelli relativi alla funzionalità renale.

Vediamo più in dettaglio alcune delle principali proprietà di queste classi di farmaci e cosa è emerso di positivo da alcuni importanti studi.

Agonisti del recettore GLP-1: dal veleno di un rettile ai manuali di terapia

Negli ultimi decenni è stata fatta luce su un meccanismo aggiuntivi, affidato a molecole di segnalazione di provenienza intestinale definite incretine, costituente un sistema glucoregolatorio di supporto.

GLP-1

È stato documentato che un carico orale di glucosio provoca una secrezione insulinica più spiccata rispetto a una dose equivalente di glucosio iniettato per via enovenosa. Le incretine, responsabili di questa amplificazione della risposta, sono ormoni intestinali (GLP-1 e GIP) secreti in risposta al glucosio orale introdotto nel canale alimentare, in grado di stimolare la secrezione insulinica post-prandiale. La ricerca farmacologica ha attinto a piene mani da questo nuovo sistema di conoscenze, producendo agenti in grado favorire e migliorare questa risposta glucoregolatoria nei suoi vari livelli.

ANALOGHI DEL GLP-1

Exenatide è un analogo del GLP-1 (con un grado di omologia molecolare del 53%) e agisce come agonista sul suo recettore mimandone gli effetti. Si tratta di una molecola sintetica che riproduce struttura e proprietà di exendin-4, un veleno ritrovato per la prima volta nella saliva del "mostro del Gila" (Heloderma suspectum), un grosso sauro della famiglia Helodermatidae, diffuso nel sud-ovest del Nord America. L’animale ha una brutta reputazione, probabilmente esagerata da miti e leggende risalenti a tempi più lontani. Nativi Americani come gli Apache e i Pima ritenevano che lo sgradevole animale potesse uccidere col solo respiro.

In questo rettile i meccanismi evolutivi hanno selezionato una serie di veleni salivari, tra cui una versione modificata del GLP-1 presente in quella specie, che ha fortuitamente mostrato proprietà ipoglicemizzanti. Ciò ha spinto i ricercatori a studiarla più approfonditamente, aprendo il filone di sviluppo di questa nuova classe di farmaci antidiabetici.



Gli altri analoghi del GLP-1 hanno un maggior grado di omologia con il GLP-1, di valore pari o superiore al 90%.

L'exenatide è approvato per il trattamento del diabete tipo 2, somministrabile per via iniettiva nelle due forme a durata d'azione breve (due volte al giorno) e lunga (una volta a settimana). La preparazione ad azione breve è disponibile in forma di penne preriempite alla dose di 5 o 10 mcg (BYETTA), da iniettare circa 60 minuti prima dei pasti (non somministrare dopo i pasti), due volte al giorno a distanza di almeno 6 ore. La preparazione a rilascio prolungato (BYDUREON) prevede l'iniezione di una dose (2 mg) una volta alla settimana.

Liraglutide è un derivato acilato del GLP-1. Legandosi all'albumina, la sua degradazione da parte dell'enzima DPP-4 è ritardata, così come avviene per il suo rilascio dal sito di iniezione. Il profilo farmacocinetico viene quindi modificato e l'emivita prolungata a circa 12 ore, consentendo la monosomministrazione giornaliera. Questo farmaco (VICTOZA, SAXENDA) è stato definito come gold standard tra gli agonisti GLP-1 per i suoi ottimi effetti di controllo sull'iperglicemia, i benefici in termini di perdita di peso e la riduzione della pressione arteriosa. Come antidiabetico è somministrato iniziando con una dose di 0,6 mg/die, da aumentare dopo una settimana a 1,2 mg/die (potendo giungere, se necessario, a 1,8 mg/die). Esiste ora anche una preparazione di liraglutide in associazione con l’insulina basale degludec (XULTOPHY).

Dulaglutide (TRULICITY) si compone di 2 molecole di GLP-1 legate covalentemente alla porzione FC della catena pesante di un'immunoglobulina (IgG 4). Le dimensioni della molecola complessiva ne prolungano l'emivita plasmatica (5 giorni) così da consentire la somministrazione settimanale, alla dose usuale di 0,75 mg/die.

Albiglutide è un dimero di GLP-1 combinato con l’albumina umana in un composto con emivita di 5 giorni, somministrato abitualmente alla dose di 30 mg settimanali.

Un promettente filone di sviluppo vede i ricercatori sempre più impegnati nella messa a punto di nuovi agonisti recettoriali del GLP-1 a lunga durata d’azione, correlati in special modo ai benefici cardiovascolari. Uno di questi è semaglutide, strutturalmente molto simile al GLP-1 con due sostituzioni aminoacidiche (alle posizioni 8 e 34), e con la lisina 26 acilata con acido stearico. Nel testa a testa con altri principi attivi della classe degli incretino-mimetici, sta guadagnando rapidamente posizioni: in particolare, semaglutide si avvia a contendere il primato di farmaco incretino-mimetico gold standard, detenuto da liraglutide.

TRIAL CLINICI

Diverse ricerche cliniche hanno sostenuto un uso preferenziale delle nuove classi farmacologiche. Approfondiamo alcuni risultati prima di trarre le conclusioni generali:

Gli inibitori di SGLT2 riducono glucosio e complicanze

Il glucosio ematico viene liberamente filtrato nei glomeruli renali per poi essere riassorbito a livello dei tubuli prossimali dal co-trasportatore sodio/glucosio (SGLT). All’isoforma 2 di questo carrier di membrana (SGLT2) è attribuibile il 90% del riassorbimento del glucosio filtrato: inibire l’azione di questo trasportatore, pertanto, causa glicosuria e riduzione della glicemia. Questo effetto è ottenuto con i nuovi farmaci, definiti inibitori di SGLT2 o, più sinteticamente, gliflozine, che stanno guadagnando sempre più considerazione nell'ambito della terapia diabetologica. Di questa classe sono state approvate per l’uso clinico diverse molecole: canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin.

TRIAL CLINICI

Empagliflozin è stato oggetto di ricerca in studi recenti in cui si sono voluti testare i suoi effetti su morbilità e mortalità cardiovascolare. Il farmaco è stato aggiunto alla terapia standard in pazienti con diabete tipo 2 ad alto rischio cardiovascolare.

Dalle modifiche alle linee guida alla loro piena adozione nella pratica medica

I nuovi agenti ipoglicemizzanti, entrati in scena di recente, presentano diversi vantaggi di tipo cardiovascolare, metabolico e renale e idonei profili di sicurezza. I punti chiave che emergono dall’insieme delle ricerche cliniche si concretizzano in:
Diversamente da quanto registrato in passato con diverse tipologie di farmaci usati nella terapia del diabete, i citati benefici di tipo cardiovascolare si inseriscono virtuosamente in un approccio di tipo multifattoriale, utile a migliorare la prevenire delle maggiori complicanze della patologia diabetica.

I vantaggi dettano un’agenda terapeutica rinnovata che supporta con nuovi dati scientifici l’utilizzo di agonisti del recettore del GLP-1 a lunga durata d’azione e inibitori di SGLT2. Tali risultati conseguiti con i vari studi citati hanno di conseguenza imposto importanti cambiamenti in linee guida e raccomandazioni e nelle documentazioni allegate ai farmaci.

Nel corso del 2017 sono state modificate importanti linee guida (Diabetes Canada Guidelines, NICE) e per l’edizione 2018 dei suoi standard di cura la stessa American Diabete Association ha modificato le indicazioni per i nuovi farmaci.

Nelle Diabetes Canada Guidelines gli agonisti GLP-1 sono stati aggiunti alla lista di farmaci prescrivibili come terapia di seconda linea dopo la monoterapia con metformina. Nel Maggio 2017, le linee guida NICE propongono gli inibitori SGLT2 più incisivamente come opzione terapeutica di seconda linea, assieme a inibitori DPP-4, pioglitazone o sulfoniluree, quando sia necessaria un'intensificazione del trattamento (HbA1c >7,5% con metformina). Altra indicazione è l'uso come tripla terapia quando persistano valori di HbA1c >7,5% con la duplice terapia.

In aggiunta a queste indicazioni esplicite, gli inibitori di SGLT2 possono essere presi in considerazione come terapia di prima linea quando la terapia con metformina sia controindicata o non tollerata e sulfoniluree o pioglitazone non siano appropriati.

In pazienti con diabete tipo 2 con patologia cardiovascolare diventa quindi consigliabile utilizzare agonisti recettoriali del GLP-1 o inibitori SGLT2 come terapia di seconda, o addirittura di prima linea, in combinazione con la metformina. E l’ipotesi successiva, presa in considerazione in base ai risultati confortanti dei trial, è quella di utilizzare queste classi di farmaci anche in pazienti senza malattia cardiovascolare clinicamente conclamata, ma con fattori di rischio cardiovascolare, allo scopo di migliorare la prevenzione.

Mettendo in rapporto i diversi trial condotti sui vari principi attivi si notano differenze negli outcome cardiovascolari. Tali differenze risultano spiegabili, almeno in parte dalle diverse tipologie di disegno dei vari studi, variabilità nelle popolazioni arruolate, peculiarità delle singole molecole.

Sarà importante capire il meccanismo per cui si sono prodotti benefici di tipo cardiovascolare, renale e metabolico, e anche identificare le ragioni delle differenze tra un preparato e l’altro nella stessa classe farmacologica. Nel gruppo degli agonisti recettoriali del GLP-1, ad esempio, appare importante, ad esempio, il grado di omologia delle diverse molecole con la molecola nativa del GLP-1. Le nuove considerazioni potranno aiutare a scegliere gli agenti più appropriati e aiutare nella selezione dei pazienti.

Rispetto agli evidenti vantaggi e la loro ricaduta sulle linee guida, le nuove indicazioni sui nuovi farmaci nel diabete stentano a essere adottate pienamente. L'impatto sui cambiamenti effettivi nella pratica clinica sembra ancora lento a realizzarsi e ciò può essere attribuito a diversi fattori:

1) scarsa familiarità con questi agenti, specie tra i medici di medicina generale
2) la percezione dell'impatto di una terapia di tipo iniettabile (agonisti GLP-1) e del training necessario
3) controindicazioni renali con l'uso di inibitori SGLT2

È certamente necessaria una maggiore penetrazione dell’informazione medico-scientifica, ma sappiamo che questa di per sé non supera le diffidenze. Spesso il fattore chiave è la semplificazione dei regimi terapeutici, sia in termini di praticità clinica di un nuovo farmaco o dispositivo, sia sotto l’aspetto di un più chiaro orientamento alla scelta, che può avvenire quando una molecola abbia mostrato proprietà nettamente favorevoli rispetto a un altra. Si tratta quindi di scelte non sempre strettamente legate al medico o all’utente finale, ma più spesso alla stessa qualità discriminante di un farmaco.

Nell'ambito degli agonisti recettoriali del GLP-1, la ricerca ha sviluppato più molecole con proprietà farmacologiche diverse: agenti a durata d'azione molto breve, altri somministrabili una volta al giorno e, in ultimo, preparati adatti alla somministrazione mono-settimanale. Quelle a durata d’azione protratta hanno dimostrato i maggiori benefici nel controllo dei fattori di rischio cardiovascolare nel diabete. E, tra questi agonisti long-acting, semaglutide ha dimostrato superiori performance sulla riduzione della glicemia e perdita di peso, garantendo parimenti un significativo beneficio cardiovascolare.

Tra gli inibitori di SGLT-2 spiccano le particolari proprietà di empagliflozin, già imposto all’attenzione dal trial EMPA-REG che aveva avuto un notevole impatto nelle discussioni scientifiche in occasione dei meeting delle principali organizzazioni, e che sta ricevendo nuovo sostegno dai dati dei trial CVD REAL (1 e 2).