I vantaggi della nuova insulina aspart ultraveloce

Negli ultimi due decenni sono stati introdotti importanti miglioramenti nella terapia insulinica, grazie al lavoro incessante della ricerca farmacologica, un impegno condotto su entrambi i fronti delle tipologie di insulina ad azione basale e rapida. La terapia con il classico schema basal/bolus si è avvalsa di preparazioni con caratteristiche sempre più idonee a riprodurre il più fedelmente possibile la secrezione insulinica fisiologica. A tale scopo sono state perfezionate insuline basali con maggior durata d'azione e un profilo farmacocinetico piatto, modellate per aderire in modo più preciso al fabbisogno insulinico basale delle 24 ore. Negli stessi anni, nel campo delle insuline rapide hanno visto la luce preparazioni ad azione più immediata rispetto alla classica insulina regolare, capaci di imitare il picco fisiologico di insulina delle primissime fasi dopo un pasto.

L’avvento di analoghi rapidi come lispro, aspart e glulisina ha portato un grosso contributo alla possibilità di limitare l’iperglicemia post-prandiale per prevenirne gli effetti negativi. Sappiamo che l'escursione glicemica dopo i pasti, tramite meccanismi di stress ossidativo, infiammazione e disfunzione endoteliale, contribuisce allo sviluppo delle complicanze microvascolari e macrovascolari (nel numero di eventi cardiovascolari e mortalità), ma non incide solo in questi problemi a lungo termine: eccessivi rialzi della glicemia post-prandiale possono influenzare in modo negativo anche la qualità di vita quotidiana del soggetto con diabete. L’iperglicemia repentina che può seguire un pasto risulta infatti associata a disturbi cognitivi e del tono dell'umore, con ricadute a volte molto evidenti sulle performance del paziente. Per tali motivi, la ricerca farmacologica ha spinto al massimo per la messa a punto di insuline “specializzate” per le somministrazioni al pasto.

FIASP: la cugina ultraveloce dell’insulina aspart

Uno degli analoghi rapidi ampiamente utilizzati in terapia è l’insulina aspart (NOVORAPID). La preparazione standard è costituita da un dimero con una ridotta forza di legame che favorisce un rapido assorbimento in circolo, mentre la nuova formulazione, sviluppata recentemente e ribattezzata FIASP (faster acting insulin aspart), è stata ottenuta coniugando il principio attivo con 2 eccipienti, nicotinamide e arginina: il primo ne esalta la velocità d’assorbimento, il secondo riduce la resistenza insulinica. La maggior “prontezza” d’azione della FIASP, rispetto alla NOVORAPID classica, nel rispondere in tempo reale ad aumenti repentini della glicemia è stata dimostrata sia nella terapia iniettiva sottocutanea sia con nell’uso in pompa insulinica.

Il gruppo di trial clinici ONSET è un progetto, articolato in 9 studi, disegnato per chiarire le maggiori potenzialità di questa nuova ultrarapida, nel diabete tipo 1 e 2, rispetto alla aspart standard. L’obiettivo è molteplice: verificare i vantaggi nel controllo dell’iperglicemia post-prandiale e identificare quelle tipologie di pazienti in cui sia possibile ottenere il massimo beneficio legato alle caratteristiche differenziali di questo nuovo tipo di analogo.

Nello studio ONSET 1 erano poste a confronto, in adulti con diabete tipo 1, l'efficacia e la sicurezza della FIASP (somministrata al momento del pasto o dopo il pasto) con l'insulina aspart standard. Nello studio ONSET 2 i due tipi di analogo venivano invece parallelamente testati in due gruppi di pazienti con diabete tipo 2, in concomitante terapia con insulina basale e antidiabetici orali.

I risultati ottenuti in questa ricerca hanno evidenziato i possibili vantaggi della nuova insulina. La nuova preparazione sembra più efficace, rispetto all'insulina aspart, nell'agire "nell'ora d'oro" che segue l'assunzione di un pasto: somministrata per iniezione sottocutanea è due volte più rapida nel comparire nella circolazione sanguigna e raggiunge un'esposizione due volte superiore nei primi 30 minuti, tempo in cui mostra anche un'azione farmacologica superiore del 74%. L’uso in sistemi di infusione in pompa produce dati anche migliori, nei quali gli effetti dei primi 30 minuti evidenziano per la FIASP un distacco ancora maggiore rispetto ai parametri farmacocinetici della "normale" insulina aspart.



Aggiungendo ai dati cinetici considerazioni più strettamente cliniche, nel confronto tra la forma ultrarapida e la aspart classica sono emersi diversi aspetti positivi:

1) la riduzione dell'iperglicemia postprandiale, principalmente a carico dell'escursione glicemica precoce nella prima ora dopo un pasto, configura un risultato indicato come prioritario in molte ricerche precedenti;

3) la non inferiorità terapeutica. L'utilizzo di insulina aspart ultrarapida in somministrazione sottocutanea ha effetti simili, rispetto agli analoghi rapidi standard, sul controllo glicemico rilevato tramite il dosaggio dell’emoglobina glicata (HbA1C). L'utilizzo in pompa di infusione ha mostrato in più un trend positivo verso un miglioramento del controllo glicemico, da confermare con studi di più lunga durata;

3) un tempo di somministrazione più flessibile. I pazienti con tendenza a tempi del pasto irregolari possono trarre vantaggio dalla possibilità di somministrare l'insulina dopo i pasti. Gli effetti sulla riduzione dell'emoglobina glicata (HbA1c) dell'iniezione sottocute di aspart ultrarapida effettuata dopo il pranzo non sono inferiori a quelli ottenuti con l'aspart somministrata prima del pranzo. Diversi registri clinici sulle abitudini dei pazienti hanno documentato come l'iniezione sottocutanea avvenga troppo spesso dopo i pasti, per l’esigenza di una flessibilità di orari indotta da cause non sempre controllabili. Per tale motivo, la disponibilità di insuline che possono essere somministrate anche dopo aver consumato il pasto e senza un impatto importante sul controllo glicemico a lungo termine può essere un ulteriore vantaggio, pur tenendo sempre presente che anche con queste nuove formulazioni rimane preferibile effettuare l'iniezione immediatamente prima di andare a tavola.

Quest'ultima precisazione vale specialmente nel diabete tipo 1, dove è stata dimostrata nel trial ONSET 1 una migliore riduzione dell'HbA1c con la somministrazione al pasto. Oltre a garantire in questo modo un maggior parallelismo tra profilo insulinico ed escursione glicemica, si riduce la possibilità di dimenticare la dose insulinica, un problema più frequente a verificarsi quando si effettui l'iniezione a fine pasto. D’altra parte l'iniezione post-prandiale, opzione comunque possibile con la nuova insulina ultrarapida, consente anche di poter adattare a posteriori la posologia insulinica alle variazioni della quantità di cibo consumata a un pasto.



- Profilo di sicurezza. Con l'uso di FIASP non si sono manifestate ipoglicemie in misura maggiore rispetto all'insulina aspart e non si sono registrate differenze in altri parametri clinici standardizzati (segni vitali, fundoscopia, ECG). Anche con l'uso in pompa di infusione non sono emersi problemi di sicurezza, né maggiori tendenze all'occlusione del set di infusione.

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La capacità di una migliore risposta dell’insulina aspart ultrarapida su aspetti fisiopatologici e clinici del diabete si articola su più fronti:

- Viene riprodotta più fedelmente la secrezione insulinica fisiologica

- Nel diabete tipo uno degli elementi fisiopatologici centrali è il mancato stop della produzione epatica di glucosio, evento che dovrebbe seguire rapidamente il pasto come effetto del freno ormonale imposto dall'immediato rialzo insulinico. La rapidità di assorbimento di un analogo ultrarapido rende possibile il ripristino dell'effetto del picco precoce di insulina, bloccando l'output epatico di glucosio

- L'uso di un analogo ultrarapido in pompe per l'infusione sottocutanea continua di insulina (CSII) garantisce una risposta più immediata alle variazioni glicemiche, anche in questo caso riproducendo in modo più fedele gli effetti della normale secrezione insulinica

- I dati farmacocinetici e farmacodinamici consentono una maggiore flessibilità nei tempi di somministrazione della terapia iniettiva al pasto, potendo spaziare da 2 minuti prima fino a 20 minuti dopo senza un evidente impatto negativo sul controllo glicemico, un aspetto che risulta estremamente gradito ai pazienti

- I vantaggi non sono inficiati da un maggior riscontro di ipoglicemia o problemi di sicurezza di altro genere.

Conclusioni e prospettive

Con risultati complessivi di questa portata si può senz'altro affermare che, dal punto di vista terapeutico, il passo in avanti rappresentato dagli analoghi ultrarapidi appare altrettanto rilevante di quello che lo aveva preceduto, costituito dalla messa a punto degli analoghi rapidi dopo lunghi anni di solitaria gloria dell'insulina regolare umana. I dati farmacocinetici che pongono a confronto l'insulina aspart ultrarapida con la aspart classica mostrano nei diagrammi differenze comparabili a quelle rilevate, a suo tempo, nel paragone tra quest’ultima e l'insulina regolare. Passi di questa lunghezza, compiuti nell’arco di pochi anni, ci fanno ben sperare sulla possibilità che la terapia del diabete possa produrre risultati sempre più significativi in termini di miglioramento della qualità di vita dei pazienti e di prevenzione delle complicanze.